点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
新冠保险纷纷下架，抗原阳性不给赔，怎么办？****** 编者按： 这里是民生调查局，见人所未见，调查民生之变。关注你想关注的、你没关注的，调查你想看的、未看到的。
中新网12月15日电 (中新财经记者 谢艺观)人“阳”了，保险赔付款却很难拿到。最近抗原检测新冠阳性的北京姑娘普普(化名)，正在为保险赔付一事发愁。
不只是普普，不少新冠阳性患者也遇到类似经历：原本以为已经买了新冠保险，可以安心等待赔付，如今却发现赔付环节麻烦重重。而新冠康复的人在听到“阳性一次，终身拒保”的传闻后，也开始担心未来还能不能买重疾险、医疗险。
资料图：抗原检测阳性。抗原检测新冠阳性不给理赔
今年3月份，普普在某平台上购买了由太平财产保险有限公司承保的“新冠肺炎·隔离津贴版”。保障内容显示，新冠病毒确诊津贴2万元，新冠病毒住院津贴6千元，新冠集中隔离津贴2800元等。
13日晚间，普普在家里自测抗原时发现阳性，于是拨打保险电话进行沟通。“理赔员说需要医院开具的核酸证明和写明轻症、重症还是无症状的确诊证明，以及胸透、血常规等各类材料原件，都要进行邮寄。”普普告诉中新财经记者，“但我不清楚现在阳性该怎么去医院开证明，听说好多医院都不给开。”
普普在网上看到有人说“只是阳性不赔付，必须CT显示有肺部感染才能赔付”，这让她愈发担心，“今天(14日)我又给理赔员打电话，但没打通。”
有医生诊断证明也无法进行理赔
在广东生活的小琳(化名)即使拿到了医生的诊断证明，也无法进行理赔。
据小琳讲述，年初购买了国泰出行保，里面包含新冠肺炎确诊津贴。最近新冠阳性后去申请理赔，并上传了核酸、抗原阳性及医生诊断证明等材料，但却遭遇拒赔，理由是“不符合国家卫健委公布的新型确诊标准，现有材料不属于新型冠状病毒肺炎确诊病例(轻/普通/重型)。”
“就是必须由医生开具‘确诊新冠肺炎’字样的诊断书才属于确诊。”小琳向记者表示，“但我让医生开具时，医生明确回复我，开的诊断书都是有固定的模式和根据上级要求来写的，不能这么开，这也就形成了闭环。”
“之后我跟保险公司沟通时说，医生无法开这种证明，而且国家卫健委最新方案都称阳性为首要标准，但他们说需要结合CT、血液进一步检查符合标准才行，还让我问卫健委能不能开证明。”这让小琳直吐槽，“这么拖下去，等我病好了，他们要的证明材料我可能也无法提供了，他们也就不用赔了。”
截图自黑猫投诉。不只是普普、小琳，记者注意到，在消费者服务平台黑猫投诉上，“新冠险”相关的投诉有近两千条。银保监会发布数据显示，二季度涉及新冠疫情隔离相关保险等财产险其他保险纠纷投诉有2434件，占财产保险公司投诉总量的24.22%。
理赔成功者：法院起诉，庭外和解
“最近我发了一个帖子，说自己新冠确诊保险终于赔付了，有几百个人问我是怎么理赔成功的。”星星(化名)向记者感叹，困在赔付申请环节的人真多。
在上海生活的星星今年4月份感染了新冠，随后经历了曲折的理赔过程，“最终是去法院起诉，然后庭外和解。”
在已有成功理赔经验的星星看来，“投保人想要理赔成功，还是需要材料完备，病状符合理赔条件，如果目前不好拿到材料，可以先和保险公司协商，协商不成再考虑诉讼。”
不过星星也说，“现实中很难协商，很多人没有保险代理，保险公司能赖一个是一个。”
“新冠险”纷纷下架
在保险产品“大家族”里，“新冠险”算是新险种。
此前，为满足市场需求，保险公司纷纷上线新冠保险产品，凭借投保便捷和保费低廉的优势，新冠隔离保险在各大平台销量暴增，成为互联网保险市场上的“网红产品”。后来，受疫情变化、监管趋严等一系列因素驱使，新冠隔离保险产品发展进入“冷静期”。
近日，星星发现，“疫情平稳的时候全都是‘新冠险’，现在又开始全网下架。”
中新财经记者14日登录某平台，已搜索不到太平“新冠肺炎·隔离津贴版”、众安“疫情隔离津贴险”、“众安爱无忧防疫保障”等热门“新冠险”。
在支付宝平台，记者搜到“疫安心·防疫保”，但提示称“不保障新冠病毒无症状感染者”。另一款“无忧保综合意外险”包含新冠肺炎身故，保额为25万元。
截图自支付宝平台。至于小琳提到的国泰出行保，记者注意到，目前支付宝平台上的国泰产险新的“公共交通出行保”里只包含特定传染病身故，保额为50万元。
对于近期“新冠险”纷纷下架的现象，对外经济贸易大学保险学院教授王国军向中新财经记者表示，“主要是现在疫情防控措施放宽，‘新冠险’风险激增，保险公司‘避险’所致。”
“很多公司推出的‘新冠险’很便宜，理赔条件也很宽松，但在理赔上出现了不少问题。”一位保险从业人士告诉记者，“‘新冠险’下架一方面是因为精算不合理，保险公司赔钱，另一方面是因为监管上清理了一部分。”
新冠阳性后不能再买重疾险？
最近，保险圈有传闻称，新冠阳性后无法再购买医疗健康险。据媒体报道，有保险代理人员表示，“只要核酸阳性一次，客户终身拒保”“如果得了新冠，重疾险直接拒保”，极力推荐要在“阳性”之前，配置好重疾险、医疗险等健康险。真实情况是否是这样？
“还是要分情况看，无症状感染者和轻症影响不大，痊愈后符合相关条件就能购买，如果是重症，可能会有影响。”前述保险从业人士表示。
王国军也认为，新冠阳性时风险增大，这种情况下保险公司可能选择暂时不签单，但“阳转阴”后应该不会拒保。
14日，记者在支付宝平台上分别选了一款重疾险和一款百万医疗险，在投保过程中，并未遇到新冠阳性无法投保方面的限制。
近日，北京银保监局亦发布《关于加强金融支持复工复产相关工作的通知》，要求保险公司加快设计开发价格普惠、适宜人群广泛的新冠病毒传染病相关责任险种，保障新冠病毒导致的重症、危重症和死亡风险。
北京联合大学管理学院金融系教师杨泽云向媒体表示，未来国家政策导向会要求保险覆盖更多人群。因此，即使新冠阳性患者有些严重影响身体健康的状况，随着保险的发展，也会有越来越多的保险产品可以满足其投保需求。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
玛雅彩票地图 |
)